سندرم IgM بیش از حد

بیماران  مبتلا به سندرم   IgM بیش از حد، قادر به تغییر کلاس ایمونوگلوبولین از نوع IgM  به IgG  ،IgA  و یا IgE نیستند. در نتیجه در این بیماران سطح انواع پادتن‌های IgA و IgG کاهش یافته و سطح  IgM  نرمال و یا افزایش یافته است. متداول‌ترین نوع این بیماری، وابسته به جنس  بوده و فقط پسران را مبتلا می‌سازد.

   بیشتر انواع دیگر این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسند و هر دو جنس مذکر و مونث را شامل میشود.

   لنفوسیت‌های B به تنهایی قادر به تولید IgM  می باشد اما برای تغییر کلاس پادتن ساخته شده از IgM  به IgG ، IgA  وIgE  بایستی با لنفوسیت T تعامل کنند.

   سندرم IgM  بیش از حد، به علت نقص‌های ژنتیکی است که در نهایت بر تعامل بین لنفوسیت‌های B  و T اثر می‌گذارد.

   شایع‌ترین نوع این بیماری به علت نقص در کمپلکس پروتئینی می‌باشد که بر سطح لنفوسیت T  فعال شده قرار دارد. این کمپلکس پروتئینی، لیگاند CD40 نام دارد که به کمپلکس پروتئینی دیگری به نام CD40  (در غشای لنفوسیت B) متصل میشود. ژن  سازنده ی لیگاند CD40 بر روی کروموزوم X  قرار دارد. در نتیجه  این نوع از بیماری‌های نقص ایمنی اولیه، یک بیماری وایسته جنس  است که فقط در جنس مذکر دیده میشود.

   در نتیجه ی نقص در لیگاند CD40  ، لنفوسیت T  قادر به راهنمایی لنفوسیت B  در جهت تغییر کلاس آنتی بادی خود از IgM  به IgA ، IgG  و IgE نیست. به علاوه، لیگاند CD40  برای بقیه ی عملکرد‌های لنفوسیت T  هم لازم است؛ در نتیجه، بیمارانی که دچار این سندرم هستند دارای نقص در عملکرد دفاعی لنفوسیت T نیز هستند.

   بقیه ی انواع این سندرم به صورت یک صفت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد و در هر دو جنس مذکر و مونث مشاهده میشود.

    اساس مولکولی برخی از اشکال دیگر این بیماری نیز شناخته شده است. در این اشکال از سندرم IgM بیش از حد، نقص در ژن‌هایی دیده می‌شود که  در مسیر سیگنالینگ CD40  نقش ایفا می‌کنند. نقص‌های ژنتیکی در CD40  بسیار کمیاب است و فقط در تعداد کمی از خانواده‌ها یافت شده است. این شکل از سندرم IgM بیش از حد شبیه نوع وابسته  به کروموزوم X است، زیرا با اینکه لیگاند CD40  بر سطح غشای لنفوسیت T  قرار دارد، CD40 ( که به طور معمول بر روی سطح لنفوسیت B  و دیگر سلول‌های سیستم ایمنی یافت میشود) وجود نداشته و یا عملکرد عادی خود را انجام نمی دهد.

     دو نوع ژن کد کننده ی آنزیم‌های AID  و UNG  نیز شناخته شده اند که برای تغییر کلاس آنتی بادی‌های لنفوسیت B از نوع IgM  به IgA  ، IgG و IgE ضروری اند.  نقص در هر دو نوع این ژن‌ها در مبتلایان به این سندرم دیده شده است.

   از آنجایی که نقش این دو ژن منحصر به تغییر کلاس آنتی بادی‌هاست، بقیه ی عملکرد‌های لیگاند CD40 (که بر روی غشای لنفوسیت T قرار دارد) تحت تاثیر قرار نگرفته و این بیماران کمتر به بیماری‌هایی که به علت نقص در عملکرد لنفوسیت T اتفاق می‌افتد، مبتلا میشوند.

   درنهایت، اختلال در فعال سازی مولکول NF-kB نقص ژنتیکی وایسته به X دیگری است. مولکول NF-kB توسط CD40 فعال میشود و در مسیر سیگنالینگ  تغییر کلاس ایمونوگلوبولین‌ها نقش دارد. این نوع از سندرم HIgM دیسپلازی اکتودرمال نیز خوانده می‌شود که با بیماری‌های پوستی همراه است. بیماران مبتلا به نقص ایمنی می‌باشند و موهای شکننده و دندان‌های مخروطی شکل  علاوه بر انومالی‌های دیگر، دارند. NF-kB همچنین توسط مسیر‌های سیگنالینگ دیگری فعال  می شوند که در سیستم ایمنی بدن نقش مهمی ایفا می‌کنند. در نتیجه مبتلایان جنس مذکر مستعد ابتلا به انواع عفونت‌های جدی می‌شوند.

تظاهرات بالینی

     اکثر بیماران سندرم HIgM در سالهای اول و دوم زندگی خود تظاهرات بالینی بیماری را نشان میدهند.  این بیماران مستعد ابتلا به انواع عفونت‌ها مخصوصا عفونت‌های تنفسی می‌شوند. شایع‌ترین عوامل عفونت زا، باکتری‌ها هستند. انواع دیگری از میکروارگانیسم‌ها نیز میتوانند عامل عفونت‌های جدی باشند. برای مثال، نوموسیستیس جیرووسی نومونیا ( کارینیی)، یک عامل  عفونت زای فرصت طلب با شیوع بالا است که عموما بیماران در سال اول زندگی به اان مبتلا می‌شوند. حضور این عامل بیماریزا یک وجه تشخیصی سندرم HIgM وابسته به X در کودک بیمار باشد.

    عفونت‌های ریوی همچنین میتواند در اثر ویروس‌هایی مانند سیتومگالوویروس، یا قارچ‌هایی  مانند کریپتوکوکوس ایجاد شوند.

   مشکلات دستگاه گوارش مانند اسهال و سوء جذب نیز در برخی از بیماران مشاهده شده است. یکی از میکروارگانیسم‌های اصلی که باعث بیماری‌های دستگاه گوارش میشود، کریپتوسپوریدیوم نام دارد که میتواند باعث نوعی بیماری حاد کبدی به نام اسکروز کلانژیت شود.

   تقریبا نیمی از بیماران دچار سندرم HIgM از نوتروپنی زود گذر یا پایدار  رنج میبرند. نوتروپنی نوعی بیماری است که در آن تعداد گلبول‌های سفید خون کم می‌شود. علت نوتروپنی هنوز ناشناخته است،هرچند که اکثر بیماران به درمان با فاکتور محرک کلونی  (G-CSF)پاسخ می‌دهند. نوتروپنی معمولا همراه با زخم‌های دهانی، پروکتیت( زخم و التهاب رکتوم) و عفونت‌های پوستی میباشد.

   بزرگی غدد لنفاوی در مبتلایان به شکل اتوزومال سندرم HIgM بیشتر از دیگر بیماران نقص ایمنی اویه دیده میشود؛ در نتیجه این بیماران معمولا دارای لوزه، طحال، کبد و غدد لنفاوی بزرگ شده هستند. بیماری‌های خود ایمنی نیز ممکن است در این بیماران رخ دهد. ارتریت مزمن، ترومبوسیتوپنی ( کمبود تعداد پلاکت‌ها)، آنمی همولیتیک، هیپوتیروئیدیسم ( کم کاری غده ی تیروئید ) و بیماری‌های کبدی از دیگر تظاهرات بالینی این سندرم می‌باشند.

تشخیص

     در هر کودک پسر مبتلا به هیپوگاماگلوبولینمیا (کمبود ایمونوگلوبولین) با کاهش سطح سرمی IgG و IgA  و مقادیر عادی و یا افزایش یافته ی IgM  ، تشخیص HIgM  باید درنظر گرفته شود. ظاهر نشدن لیگاند CD40 بر سطح لنفوسیت T یک وجه تشخیصی است. بااین حال ممکن است مبتلایان به فرم‌های دیگر نقص ایمنی علارغم سالم بودن ژن کد کننده ی لیگاند CD40،با کاهش قابل توجهی در بیان لیگاند CD40 همراه باشند.تشخیص نهایی این بیماری با آنالیز DNA میسر میشود. در این آنالیز، بیمار از لحاظ جهش در ژن کد کننده ی لیگاند CD40 (موجود بر سطح لنفوسیت T) بررسی میشود.

بیمارانی که تظاهرات بالینی مشابه با سندرم HIgM وابسته به جنس دارند ولی جنسیت مونث داشته و/یا ژن لیگاند CD40 سالم با تظاهرات طبیعی دارند،احتمالا   مبتلا به فرم اتوزوم مغلوب سندروم IgM بیش از حد می‌باشند.

   دیسپلازی اکتودرمال همراه با نقص ایمنی (که فرم دیگری از سندرم HIgM وابسته به جنس است) در بیمارانی که دارای تظاهراتی چون مو‌های شکننده و دندان‌های مخروطی شکل، عفونت‌های مکرر و سطوح  کاهش یافته ی سرمی IgG و IgA و IgE  سطح نرمال و یا افزایش یافته ی سرمی IgM  هستند، محتمل است.

   تشخیص فرم‌های مختلف اتوزومال مغلوب HIgM یا دیسپلازی اکتودرمال همراه با نقص ایمنی، با انالیز ژن‌های مسئول این بیماری از نظر وجود یا عدم وجود جهش صورت گیرد.

وراثت

     HIgM وابسته به X  و دیسپلازی اکتودرمال همراه با نقص ایمنی (که در بالا به آن اشاره شد)، به عنوان یک بیماری وابسته به X  مغلوب به ارث میرسند. در نتیجه فقط جنس مذکر به آن دچار میشود. از آنجایی که این بیماری‌ها وراثتی هستند و به عنوان یک صفت وابسته به جنس مغلوب به ارث میرسند، امکان دارد که برادرها و دایی‌های بیمار تظاهرات بالینی مشابهی داشته باشند.البته مانند سایر بیماریهای وابسته بهX  ، ممکن است فرد دیگری در خانواده به این بیماری مبتلا نباشد. شیوع فرم‌های اتوزومال مغلوب HIgM کمتر از فرم‌های وابسته به جنس می‌باشد،زیرا در فرم اتوزومال مغلوب هر دو الل مغلوب باید به ارث برسد. در صورتی که ژن جهش یافته در یک خانواده شناخته شده باشد،با روشهای تشخیص پیش از تولد می‌توان جنین حامل بیماری را شناسایی کرد

درمان

     بیماران مبتلا به HIgM، دچار سطح سرمی بسیار پایین IgG  هستند. درمان اصلی این دسته از یماران،  جایگزینی ایمونوگلوبولین هرسه یا چهارهفته یکبار است که در کاهش دفعات عفونت موثراست. ایمونوگلوبولین تزریق شده سبب طبیعی شدن سطح IgG  می شود.ازآن جا که بیماران مبتلا به فرم وایسته به جنس سندرم IgM بیش از حد، آمادگی بسیاری برای ابتلا به نومونی نوموسیستیس جیرووسی (کارینی) دارند، بسیاری ازپزشکان ترجیح میدهند به محض تشخیص، درمان پیشگیرانه یا پروفیلاکتیک با تری متوپریم – سولفامتوکسازول (باکتریم، سپتا)را برای کودکان مبتلا شروع کنند.   

     بعضی اوقات درحین درمان با IVIG ممکن است نوتروپنی رخ بدهد. بیماران دچارنوتروپنی پایدار ممکن است به درمان با فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت  (G-CSF) پاسخ دهند. ازطرفی درمان با G-CSF فقط دربعضی ازبیماران ضروری است ودرمان طولانی مدت با آن توصیه نمی شود. پسران مبتلا به HIM مانند سایربیماران نقص ایمنی اولیه نباید واکسن با ویروس زنده دریافت کنند. چون این احتمال وجود دارد که واکسن حاوی ویروس، باعث بیماری شود.

    نکته مهم دیگر، کاهش احتمال نوشیدن آب آلوده به کریپتوسپوریدیوم است. زیرا کریپتوسپوریدیوم عوارض گوارشی وکبدی مزمن ایجاد میکند. خانواده بیماران باید در زمینه سالم بودن آب آشامیدنی از مسئولین مربوطه سؤال نمایند.

      بیماران مبتلا به فرم وابسته به جنس سندرم  IgM  بیش از حد،علاوه بر کمبود ایمونوگلوبولین  ، درعملکرد لنفوسیت T نیز نقص دارند. وبیماران مبتلا به دیسپلازی اکتودرمی همراه با نقص ایمنی نیز دارای نقص در سایرجنبه‌های سیستم ایمنی خودهستند.

   درمان با ایمونو گلوبین‌ها ممکن است به طور کامل این بیماران را در مقابل انواع عفونت‌ها ایمن نکند. در سال‌های اخیر استفاده از پیوند مغز استخوان یا پیوند سلول بنیادی بند ناف، رایج شده است. چندین بیمار تحت درمان با پیوند مغز استخوان خواهر یا برادر دو قلویشان بهبودی یافته اند. در نتیجه درمان دائمی برای این بیماران امکان پذیر است. پیوند سلول بنیادی بند ناف، با سازگاری کامل یا ناقص، با موفقیت انجام شده است٬ که نتیجه آن بازسازی کامل سیستم ایمنی بوده است. پیوندهای سازگار از اهدا کنندگان غیر فامیل (MUD) تقریبا به اندازه پیوند خویشان همسان موفقیت آمیز بوده است ٬ چون بیماران سندرم XHIM ممکن است واکنش‌های سلول T قوی تری در مقابل عضو پیوندی که شامل پیوند مغز استخوان است نشان دهند٬ به دارو‌های سرکوب کننده ایمنی یا دوز پایین پرتو درمانی معمولا نیاز است (در این موارد).

انتظارات

          اگرچه بیماران دچار سندرم XHIM ممکن است دارای نقص در تولید آنتی بادی‌های IgG و IgA و بعضی از جنبه‌های عملکردی لنفوسیت باشند، با این حال درمانهای موثر متعددی وجود دارند که به این کودکان امکان رشد و رسیدن به یک بلوغ شاد و موفق را همانند دیگر انسان‌های سالم می‌دهد.

تاریخ: 
۱۳۹۵/۰۸/۲۳

ارتباط با ما

  • نشانی:    تهران انتهای بلوار کشاورز خیابان دکتر محمد قریب، شماره ۵۲، بیمارستان مرکز طبی کودکان، قطب علمی کودکان
  • تلفن تماس: ۰۲۱۶۶۴۳۸۶۲۲
  • رایانامه: info@rcid.tums.ac.ir

درباره مرکز

 این مرکز تنها سازمان در نوع خود در آسیا و خاورمیانه است و عضو انجمن بین المللی بیماران مبتلا به نقص اولیه ایمنی( IPOPI) است.